Denosumab은 receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL)에 대한 인간 단일클론 항체(monoclonal human antibody)로, 골흡수를 억제하는 골다공증 치료제이다. Denosumab이 골다공증 치료에 도입된 후 여러 연구를 통하여 osteoporosis에 대한 denosumab의 효과가 입증되었으며, AACE/ACE (American Association of Clinical Endocrinology/American College of Endocrinology), Endocrine Society 등의 최신 임상 진료 지침에서 denosumab을 1차 치료약제로 추천하고 있다.1,2) 2017년부터 국내에서도 보험 적용이 되고 있어 denosumab은 우리나라에서도 골다공증 치료제로 점점 널리 쓰이고 있다. 본 종설은 denosumab의 작용 기전 및 약리적 특성, 효과, 안정성 및 실제 치료에 있어 주의하여야 할 점 등에 대해 설명하고자 한다.

파골세포(osteoclast)는 단핵구와 대식세포 계열의 세포로 골재형성 과정 중 골흡수에 관여한다.3) RANKL에 대한 항체인 denosumab은 이 파골세포의 형성과 활성화에 중요한 역할을 하는 RANKL-RANK signaling에 작용하여 파골세포의 작용을 억제한다.4) 좀 더 자세히 살펴보면 파골전구세포(osteoclast precursor)는 RANKL의 수용체인 RANK를 발현한다. 이 RANK가 조골세포(osteoblast) 혹은 파골세포에서 발현되는 RANKL과 결합하면 파골전구세포가 파골세포로 분화하게 된다.5) 주로 조골세포에서 형성되는 RANKL에 대한 유인수용체(decoy receptor)인 osteoprotegerin (OPG)이 RANKL-RANK signaling에 작용하여 파골세포 형성과 골흡수를 억제하는 것이 알려짐에 따라 이 RANKL-RANK signaling을 억제하는 것이 골다공증 치료의 주요한 표적이 되었다. 이러한 기전을 이용하여 RANKL에 대한 인간 단일클론 IgG₂ 항체인 denosumab이 개발되었다. IgG₂ 항체는 IgG₁ 항체와 달리 보체 혹은 항체 의존적 세포독성을 유도하지 않는다. 또한, denosumab은 RANKL에 특이적이고 높은 결합 친화성을 보이면서도 같은 단백질 family인 tumor necrosis factor (TNF) ligand family와는 반응하지 않는다.6)

제1상 연구에서 denosumab 피하 투여는 비선형적인 약동학을 보였으며, 용량의존적이지만 혈청최대농도(Cmax)의 증가는 용량 증가보다 더 높았다. Denosumab의 피하 단일투여 후 골흡수표지자인 소변 N-terminal telopeptide of type I collagen (NTX)의 신속한 감소가 확인되었으며, 이는 용량의존적이었고, 6개월까지 지속되었다. 골형성 표지자인 혈청 bone-specific alkaline phosphatase 역시 감소를 보였으나 골흡수 표지자에 비해 좀 더 느리고 적은 변화를 보였다.6) Denosumab은 분자 크기가 커서 신장(kidney)을 통해 배출되지 않으며 간에서 분해되지도 않고, 세망 내피계(Reticuloendothelial system)를 통하여 분해된다. 따라서, 신기능 저하가 약동학 및 약역학에 영향을 미치지 않는다.7)

Denosumab 투여 중단 시 리모델링이 증가하여 골밀도가 감소하고 척추골절이 발생할 수 있다는 우려가 제기되고 있다. 이러한 소위 “rebound effect”는 denosumab 투여 중단 후 파골세포형성이 급격히 증가하여 발생하는 것으로 알려져 있다.22) McClung 등23)은 8년간의 denosumab 치료 후 16.8%의 요추 골밀도가 증가하였으나 denosumab 중단 1년만에 골밀도가 6.7% 감소하였다고 보고하였다. 평균 연령 59세의 폐경 후 여성 256명을 대상으로 한 2년간의 무작위 이중맹검 제3상 임상연구에 이은 2년간의 치료 중단 연장 연구에서 치료 중단 후 혈청 CTX는 3개월 내에, 혈청 P1NP는 6개월 내에 최고치에 도달하였으며 치료 중단 2년 후 치료 시작 전 기저치에 도달하였다. 골밀도 역시 치료 중단 후 감소하여 고관절 및 요골 골밀도의 경우 denosumab 투여군에서 치료 중단 2년에 기저치보다 감소한 값을 보였다. 다만, 치료군의 골밀도는 위약군의 골밀도에 비하여 척추, 고관절, 요골 모두 연구기간 유의하게 높은 값을 보였다.24)

Denosumab 중단 후 다발성 척추 골절이 발생한 증례들이 보고되었다.25) 척추 골절은 denosumab 중단 후 다른 치료를 하지 않을 경우 8-18개월 사이에 발생하며 그 빈도는 7-15/100 patient-years 정도로 보고되고 있다.26,27)

따라서, denosumab의 중단 후 골밀도의 감소와 골절 위험 증가를 예방하기 위해 bisphosphonate 치료가 시도되고 있다. 아직 표준 요법이 확립되지 않았으나 여러 부위의 골절에 대한 효과를 보인 zoledronate 단일 투여가 주로 시도되고 있다. Everts-Graber 등28)은 denosumab을 2-5년(평균 3년) 투여 받은 120명의 폐경 후 여성에 대해 denosumab 투여 중단 6개월 후 zoledronate 단일 투여를 시행한 연구에서 denosumab 투여로 증가된 골밀도의 절반 이상을 보존할 수 있었으며, 오직 3예의 척추 골절과 4예의 비척추 골절만이 발생하였고, 다수의 척추골절이 발생한 예는 없었다고 보고하였다. 그러나, 긴 기간 denosumab을 투여 받은 환자에서는 zoledronate 투여의 효과가 크지 않다는 보고가 있기 때문에 denosumab을 3년 이상 투여한 환자에서는 denosumab 투여중단 시 zoledronate를 투여하더라도 골밀도, 골표지자에 대한 세심한 추적관찰을 하는 등 주의를 기울여야 한다.29)

Denosumab 투여 중단 후 골형성 촉진제인 teriparatide를 사용하는 경우 요추와 대퇴부에서 6–12개월 사이에 골밀도가 감소하며, 요골의 경우 지속적인 골밀도의 감소를 보여 denosumab 투여 후 teriparatide 사용은 가급적 피할 것이 권고되고 있다. 반면, teriparatide를 투여 받은 환자에서 denosumab을 투여하는 경우 골밀도가 지속적으로 증가하는 것으로 확인되어 teriparatide 투여 후 사용하는 골흡수 억제제로 denosumab은 좋은 선택이 될 수 있다.30)

Denosumab은 6개월마다 60 mg을 피하주사한다. 2017년 denosumab의 보험기준이 신설된 후 2019년 개정되어 현재는 다른 골흡수 억제제와 비슷하게 중심골 골밀도 T-score −2.5 이하인 경우 및 골다공증성 골절이 있는 경우 급여기준이 적용되고 있다. Rebound effect 및 다발성 척추 골절의 우려로 인하여 bisphosphonate 등과 달리 denosumab의 경우 휴지기 없이 지속적으로 투여할 것이 권고되고 있으며, 목표하던 골밀도에 도달하는 등의 이유에 의하여 투여를 중단할 경우 bisphosphonate 등 다른 골흡수 억제제를 투여하여야 한다.

Denosumab은 신기능 저하에 용량 변경 없이 사용이 가능하지만, 투석 환자에 대한 근거는 부족한 상태이다. 저칼슘혈증의 위험이 있어 칼슘보충제를 함께 투여하는 것이 좋으며, 신기능 저하 등이 있는 경우 저칼슘혈증의 위험이 높으므로 더욱 주의하여야 한다.

Denosumab은 RANKL에 대한 인간 단일 항체로 척추, 고관절, 비척추 골절 예방에 효과를 보이는 강력한 골흡수 억제제이다. 10년간의 FREEDOM Extension 연구를 통하여 약제의 안정성 또한 확인되었다. 6개월에 1회 피하주사하는 편리성과 더불어 남성 골다공증 및 글루코코르티코이드 유발 골다공증 환자에서도 효과가 확인되었으며 약제 특성상 신기능 저하 환자에서도 사용이 가능하여 점점 더 널리 사용되고 있는 추세이다. 다만, 우리나라의 급여기준을 따라 일정 기간 투여 후 골밀도가 T-score −2.5보다 높아져서 투여를 중단하는 경우 급격한 골밀도 감소, 척추골절 발생 등 소위 “rebound effect”가 발생할 수 있으므로 다른 골흡수 억제제 치료를 반드시 고려하여야 한다.